腎臓病における APOL1 遺伝子変異体の役割: Madhav Menon 氏と石部修太氏による Q&A < イェール大学医学部

米国の成人の 7 人に 1 人以上 (14%) は、腎臓が血液から老廃物や毒素をろ過する能力を失う腎臓病を患っていると推定されています。 腎臓が機能しなくなった場合、生き続けるためには透析や腎臓移植などの治療が必要になります。 糖尿病と高血圧はこの病気を発症する危険因子ですが、遺伝も関与しています。

イェール大学医学部のマダブ・メノン医学博士（腎臓学）と准教授の石部修太医学博士（腎臓学）は、アポリポタンパク質L1（APOL1）遺伝子と腎臓病との関連を研究している。 以下では、この遺伝的素因によって引き起こされる健康格差、その最近の発見、腎臓病治療の将来について議論します。

マダフ・メノン ：米国では、アフリカ系の人々は腎臓病のリスクが不釣り合いに高いです。 それをどうやって知ることができるのでしょうか？ アフリカ系の人々は一般人口の 12% ～ 13% を占めていますが、透析人口の 35% が不可逆的な腎不全を患っています。 これは、腎臓病のリスクが高いことを示唆しています。 この腎疾患のリスクは、高血圧、糖尿病、さらには社会経済的状態によっては必ずしも説明できないため、家族性クラスターが存在することは以前から知られていました。 これらはすべて、遺伝的素因を示しています。

Shuta Ishibe : この重大な健康格差は、10 年ちょっと前に発見された APOL1 の変異に部分的に起因しています。 この病気の病理生物学を包括的に理解し、研究を進めるために、マダブと私は協力して、APOL1 変異体が腎臓病のリスクをどのように高めるかについてさらに詳しく学んでいきます。

メノン:私たちは最近、移植を受けた患者のこれらの APOL1 変異と移植腎臓の不全との間に関連があるかどうかを調べるために、移植患者のコホートを研究しました。 私たちは、この変異を持つ移植レシピエントは腎移植片を失うリスクが高いようであることを発見しました。 これは、提供された腎臓自体に加えて、移植を受ける人に関連した移植片喪失の増加のリスクがあることを示唆しているため、この研究に新たなひねりを加えた。

私たちは、APOL1 変異を持つ人は移植片不全のリスクが高いだけでなく、移植片の急性拒絶反応のリスクも高いことを発見しました。 次に、免疫細胞、つまりAPOL1変異体を有する移植レシピエントの移植腎臓の拒絶反応を媒介する細胞に焦点を当てました。 私たちは、拒絶反応を媒介する白血球の一種であるリンパ球を研究し、APOL1 がこれらの特定の細胞を活性化し、活発化し、異物と認識した腎臓を攻撃して拒絶するように導くことができることを示しました。 そこで私たちは、腎臓細胞以外の細胞におけるAPOL1の新たな役割を明らかにしました。

石破 ：この病気のプロセスについての理解が限られているため、特に研究に適した動物モデルが不足しているため、新規治療が妨げられています。 この問題に対処するために、我々はヒト APOL1 変異体の生理学的レベルを発現するマウス モデルの作成に成功しました。

炎症性物質であるインターフェロンに曝露されると、これらのマウスは尿中に顕著なタンパク質の損失を示し、腎臓が瘢痕化する疾患であるヒトの局所分節性糸球体硬化症に見られるような腎臓の特徴を発現します。 人間のデータを含む調査を通じて、腎細胞とは別に免疫系がこの病気のプロセスに大きく寄与している可能性があることを観察しました。 我々の仮説は、G1/G2 APOL1 リスク対立遺伝子を保有する個人の特定の免疫細胞が高レベルのインターフェロンおよび/またはその他のメディエーターを放出し、腎臓濾過バリアの損傷につながることを示唆しています。

メノン: APOL1 についてさらに学ぶことで、あらゆる人の腎臓病、特にアフリカ系の人々の腎臓病についての理解が進むでしょう。 また、臓器拒絶反応、特に移植腎臓の拒絶反応をより深く理解できるようになります。 腎臓コミュニティにとって、これらの変異を持つ人が安全に腎臓を提供できるか、また提供後に何をすべきかを分類できることが重要です。 例えば、塩分を制限すべきでしょうか？ 血圧の薬を服用する必要がありますか? 私たちの取り組みは、複数の重要な影響を与えるでしょう。